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Identification d'une signature métabolomique d'une forme sévère d'insuffisance hépatique chronique


Dans le cadre d’un consortium européen, une équipe du Laboratoire d’études du métabolisme des médicaments (LEMM – SPI) a analysé le métabolome de 831 personnes atteintes d’une cirrhose décompensée accompagnée ou non de complications aiguës. L’ensemble des données omiques, publiées dans le Journal of Hepatology, montre qu’il existe une signature métabolomique spécifique de la forme la plus sévère (ACLF) dans le sérum des patients. ​

Publié le 3 février 2020

​Les complications aiguës de l’insuffisance hépatique chronique (ACLF[1]) surviennent chez le malade cirrhotique lorsqu’il n’est plus capable de compenser le dysfonctionnement de son foie. L’ACLF est caractérisée par une inflammation systémique intense et la défaillance d’un ou plusieurs organes ou systèmes (foie mais aussi reins, cerveau, système circulatoire et système respiratoire). Elle touche 30 à 40 % des patients hospitalisés pour une cirrhose décompensée et est associée à une mortalité élevée à court terme (30 % à 28 jours).

Les mécanismes cellulaires et tissulaires qui provoquent l’inflammation systémique dans l’ACLF sont mal compris. Or, il est primordial de mieux appréhender la physiopathologie de la maladie pour découvrir des biomarqueurs spécifiques et pourquoi pas identifier de futures cibles thérapeutiques. L’inflammation systémique induit apparemment de profonds changements d’ordre métabolique. Analyser précisément ces changements constituerait une avancée majeure. Un consortium impliquant des équipes de neuf pays européens[2], dont le Laboratoire d’Etudes du Métabolisme des Médicaments (LEMM – SPI), a donc cherché à déterminer s’il existe un profil métabolique associé à l’ACLF. Pour cela, les chercheurs ont analysé et comparé l’ensemble des métabolites présents dans le sérum de 903 personnes saines (29), ou atteintes d’une cirrhose compensée (43), ou d’une cirrhose décompensée avec (181) ou sans (650) ACLF. L’analyse de tous les échantillons s’est faite par chromatographie liquide couplée à de la spectrométrie de masse à haute résolution au LEMM.

L’étude révèle l’existence d’une « empreinte » constituée de 38 composés qui s’accumulent spécifiquement dans le sérum des patients atteints d’une ACLF. Cette empreinte métabolomique est indépendante de la nature et du nombre d’organes défaillants. Et elle est directement corrélée à la quantité de marqueurs de l’inflammation systémique, par ailleurs déjà connus.

L’empreinte identifiée témoigne de profonds changements dans des voies métaboliques majeures, lors d’une ACLF. Notamment, la production d’énergie dans la mitochondrie est fortement inhibée. L’ensemble des résultats suggère que l’ACLF partage des mécanismes communs avec le sepsis, mécanismes qui seraient dans les deux cas à l’origine de la défaillance d’organes. Les auteurs proposent une séquence d’événements conduisant à l’ACLF : les modifications dans la réponse hormonale au stress et la génération d’espèces réactives de l’oxygène et du souffre initieraient le dysfonctionnement des mitochondries, conduisant à son tour à celui d’un ou plusieurs organes.

Contact: François Fenaille


[1] En anglais : Acute-on-Chronic Liver Failure
[2] Espagne ( dont l’EASL-CLIF Consortium), France (dont le Centre de recherche sur l’inflammation – UMRS1149 Inserm-APHP), Belgique, Italie, Angleterre, Allemagne, Autriche, Danemark et Pays-Bas


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