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Physiciens et pharmacologues s’associent pour mieux comprendre la biologie de la barrière hémato-encéphalique


​Grâce à des techniques d’imagerie complémentaires, des chercheurs du SHFJ et de NeuroSpin montrent que rompre physiquement la barrière hémato-encéphalique (BHE) n’est pas forcément suffisant pour délivrer certains médicaments dans le cerveau, surtout lorsqu’ils sont reconnus et pris en charge par des transporteurs d’efflux.

Publié le 20 décembre 2018

​Le cerveau est isolé du reste de l’organisme par la barrière hémato-encéphalique (BHE). Sa structure empêche la diffusion de très nombreuses molécules de la circulation sanguine vers le cerveau. De plus, la BHE exprime des transporteurs d’efflux, capables d’expulser certaines des molécules malgré un fort potentiel de diffusion à travers les membranes biologiques. L’une des conséquences indirectes de cette « imperméabilité » est que le traitement par chimiothérapie des tumeurs et métastases cérébrales est rendu particulièrement difficile, la plupart des médicaments anticancéreux ne passant pas ou trop peu la BHE.

Ces dernières années ont vu l’émergence de techniques basées sur l’utilisation d’ultrasons focalisés (FUS[1]) pour rendre la BHE transitoirement perméable vis-à-vis de molécules anti-cancéreuses comme la doxorubicine voire des objets de plus grande taille comme des nano-particules thérapeutiques ou des anticorps. Mais qu’en est-il pour des médicaments comme l’erlotinib de la famille des inhibiteurs de tyrosine kinase ? L’erlotinib est une thérapie ciblée capable de bloquer la croissance des lésions surexprimant EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), particulièrement fréquentes au niveau cérébral. On sait que l’erlotinib passe mal la BHE du fait de l’activité de transporteurs d’efflux. Une perméabilisation de la BHE par FUS est-elle suffisante pour contrecarrer l’activité de ces transporteurs ? Deux équipes de recherche de NeuroSpin et du SHFJ ont associé leurs compétences pour y répondre. Les chercheurs de NeuroSpin développent de telles approches de délivrance par FUS et évaluent l’importance de l’ouverture de la BHE par imagerie par résonance magnétique (IRM)[2]. Les chercheurs du SHFJ maîtrisent le radiomarquage des anticancéreux comme l’erlotinib et l’étude de leur passage cérébral par imagerie TEP[3] chez l’animal comme chez l’Homme.
 
Leurs résultats montrent que l’efflux de l’erlotinib persiste malgré une ouverture franche de la BHE. Seule une inhibition pharmacologique des transporteurs d’efflux, difficilement envisageable en clinique permet d’augmenter le passage cérébral de cette molécule. Cette étude montre que pour certains médicaments anticancéreux, l’interaction avec les transporteurs d’efflux, bien plus que l’intégrité physique de la BHE, peut constituer la principale limitation à leur délivrance dans le cerveau. L’étude montre également l’importance des approches d’imagerie multimodales pour évaluer l’efficacité des techniques de délivrance des médicaments vers le cerveau.
​Panneau de gauche : Les ultrasons focalisés induisent une rupture franche de la BHE (mise en évidence par IRM, à gauche) qui n’a pas de répercussions sur le passage cérébral de l’erlotinib (visualisé par imagerie TEP, à droite), du fait de la persistance de l’activité de transporteurs d’efflux qui en limitent le passage cérébral. Panneau de droit : L’inhibition des transporteurs d’efflux n’induit pas de rupture de la BHE mais augmente le passage cérébral de l’erlotinib dans l’ensemble du cerveau. 
© SHFJ/NeuroSpin/CEA



[1] Focused UltraSound
[2] Grâce à des marqueurs d’intégrité physique de la BHE
[3] Tomographie par émission de positons


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