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Régulation de la transcription par le Médiateur : avancées récentes


Julie Soutourina (I2BC@Saclay/SBIGeM) a été invitée par Nature Reviews Molecular Cell Biology à publier une revue sur le fonctionnement moléculaire du Médiateur, un complexe multi-protéique, conservé de la levure à l'homme, et essentiel à la régulation de l'expression des gènes. Les approches thérapeutiques potentielles ciblant le Médiateur (cancer, infections fongiques) y sont également traitées.​

Publié le 17 janvier 2018

​L'activation de la transcription est un phénomène clé de la régulation de l'expression des gènes. Chez les eucaryotes, le Médiateur de la transcription est un grand complexe multi-protéique possédant une organisation modulaire (Figure 1), et est généralement requis pour la transcription par l'ARN polymérase II, au cours de laquelle il régule différentes étapes. Le Médiateur a été identifié il y a plus de 20 ans, par des approches génétiques et biochimiques, comme un co-régulateur de la transcription chez la levure et dans les cellules de mammifères. Roger Kornberg, prix Nobel de Chimie 2006 dans le domaine de la transcription des gènes chez les eucaryotes, a isolé et nommé ce complexe.

Figure 1. Composition du complexe Médiateur chez la levure (a) et chez les mammifères (b). Le Médiateur comporte 25 sous-unités chez la levure et jusqu'à 30 chez l'homme. Le complexe est organisé en 4 modules : la tête, le milieu, la queue et le module kinase qui n'est pas toujours associé au reste du Médiateur.


La fonction principale du Médiateur est de transmettre les signaux des activateurs liés aux régions régulatrices de l'ADN (« enhancers ») à la machinerie de transcription, assemblée au niveau des promoteurs, pour contrôler l'initiation de la transcription (Figure 2). Des études fonctionnelles récentes, utilisant des approches de biologie structurale et de génomique fonctionnelle, ont fourni de nouvelles informations sur le mode de fonctionnement du Médiateur et sa régulation, notamment sur la façon dont il est recruté pour réguler la transcription et sur la façon dont il interagit et coopère avec les autres composants de la machinerie de la transcription pour l'assemblage de celle-ci. Ces études, incluant celles de l'équipe du SBIGeM, ont montré que la fonction du Médiateur et l'organisation de la chromatine sont liées (Figure 3). De nouveaux rôles du Médiateur dans le contrôle de l'expression génique ont également été révélés, en montrant sa connexion au pore nucléaire et en reliant le Médiateur à la régulation du positionnement des gènes dans l'espace nucléaire.





Figure 2. Activation de la transcription par l'ARN polymérase II. Un modèle simplifié des principales étapes de l'initiation de la transcription par l'ARN polymérase II dans un contexte chromatinien, en commençant par l'arrivée des activateurs (a), suivie du recrutement des co-activateurs (b) qui modifient la structure de la chromatine ou, comme le complexe Médiateur, jouent sur la mise en place de la machinerie de la transcription (c), et le départ de l'ARN polymérase en élongation (d).


Etant donné son rôle essentiel dans l'activation de la transcription, il n'est pas étonnant que des variations génétiques ou des changements du niveau d'expression des sous-unités du Médiateur humain soient associés à certaines pathologies, comme les maladies du neuro-développement ou le cancer. Ces liens clairs entre sous-unités du Médiateur et pathologies ont conduit les chercheurs à explorer la possibilité de cibler ce complexe dans une approche thérapeutique potentielle contre le cancer. Il a également été montré qu'une approche thérapeutique ciblant les interfaces entre les activateurs et le Médiateur peut être utilisée comme stratégie pour traiter les infections fongiques résistantes aux médicaments.



Figure 3. Liens fonctionnels entre le Médiateur, la machinerie de la transcription et l'architecture des promoteurs. Le Médiateur stimule la mise en place de la machinerie transcriptionnelle et interagit avec ses différents composants. Comme la transcription se fait dans un contexte chromatinien, le lien entre la fonction du Médiateur et l'organisation de la chromatine (enrichissement en nucléosomes, dynamique des nucléosomes, séquences promotrices comme la boîte TATA ou éléments « TATA-like ») constitue un aspect pertinent de la régulation de la transcription, qui contribue à la plasticité et à la flexibilité de la transcription gène-spécifique.

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