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Régulation transcriptionnelle des génomes

Régulation de la transcription à l’échelle du génome chez les eucaryotes


"Nos travaux portent actuellement sur le rôle joué par le Médiateur dans l’activation de la transcription et, plus particulièrement, dans la formation du complexe de préinitiation."
Publié le 19 mars 2018
Chez les eucaryotes, la transcription est hautement régulée et implique de nombreux complexes multiprotéiques. Un de ces complexes, le Médiateur de la régulation transcriptionnelle, joue un rôle crucial dans l’activation de la transcription par l’ARN polymérase II (Pol II), car il intègre les signaux des facteurs de transcription spécifiques et stimule le recrutement de la Pol II. Le Médiateur est un grand complexe multiprotéique (1,5 MDa), constitué de 25 - 30 sous-unités et conservé chez tous les eucaryotes. L’importance de ce complexe est soulignée par le fait que le Médiateur humain est impliqué dans de nombreuses pathologies dont le cancer. Le rôle central du Médiateur dans l’activation de la transcription a été largement démontré. Cependant, la complexité du Médiateur a empêché la compréhension détaillée de ses mécanismes d’action, essentielle pour l’étude de la régulation d’expression des gènes. Précédemment, en utilisant l’approche du double-hybride nous avons proposé un modèle d’organisation du complexe Médiateur. Des études cristallographiques ont confirmé un grand nombre des interactions entre les sous-unités du Médiateur que nous avions observées.

Nous avons montré que le facteur général TFIIS, qui joue un rôle important dans l’élongation de la transcription, est un partenaire du Médiateur et du co-activateur SAGA, intervenant également dans l’activation de la transcription. En outre, nous avons montré qu’il coopère avec le Médiateur pour activer la transcription d’un sous-ensemble de gènes. L’analyse de la distribution génomique globale de TFIIS sur le génome de levure a révèlé sa présence inattendue sur des gènes transcrits par l’ARN polymérase III en plus de ceux transcrits par l’ARN polymérase II. Nous avons démontré que TFIIS, en stimulant la transcription des gènes de classe III, est un des facteurs importants de cette transcription (Ghavi-Helm et al. 2008). Nous avons étendu ce travail aux cellules embryonnaires de souris et montré que le rôle de TFIIS dans la transcription des gènes de classe III est conservé chez les mammifères. Ces résultats ont amené à reconsidérer et à étendre le rôle du facteur TFIIS dans les mécanismes d’expression du génome.

Nos travaux portent actuellement sur le rôle joué par le Médiateur dans l’activation de la transcription et, plus particulièrement, dans la formation du complexe de préinitiation. En utilisant la puissance de la levure Saccharomyces cerevisiae comme notre modèle principal et les approches de biologie intégrative, nous avons démontré les liens essentiels de ce complexe avec les composants de la machinerie transcriptionnelle, comme le facteur TFIIH et l’ARN polymérase II, en contribuant à la compréhension du fonctionnement du Médiateur. Notre travail a permis de mettre en évidence pour la première fois que le Médiateur est essentiel au recrutement du facteur général de transcription TFIIH et de proposer un nouveau modèle décrivant la formation du complexe de préinitiation lors de l’activation de la transcription.

Le Médiateur est essentiel pour la transcription de l’ensemble des gènes de la levure. De plus, il interagit avec l’ARN polymérase II. Nous avons mis en évidence une interaction directe entre une sous-unité du Médiateur et une sous-unité de l’ARN polymérase II. Nous avons démontré que cette interaction est requise pour la transcription de tous les gènes de la levure, disséquant ainsi un mécanisme essentiel de l’expression du génome chez les eucaryotes.

Nous nous intéressons actuellement au rôle des 10 sous-unités essentielles du Médiateur dans l’assemblage du complexe de préinitiation sur le génome en mettant en œuvre des approches génomiques. Nous souhaitons comprendre les règles qui déterminent les voies d’assemblage du complexe d’initiation in vivo.

Figure 1: La première étape de l’activation de la transcription est le recrutement du Médiateur par les activateurs de la transcription. Ce dernier peut ensuite recruter l’ARN polymérase II ou les facteurs généraux TFIIE et cTFIIH pour aller jusqu’à l’assemblage du complexe de préinitiation par une voie branchée.