Vous êtes ici : Accueil > Entités de recherche > Médicaments et technologies po ... > Service de Pharmacologie et Im ... > Pharmacologie neurovasculaire

Laboratoire | Pharmacologie | Cerveau


LEMM

Pharmacologie neurovasculaire

Publié le 5 novembre 2019
Développement de modèles cellulaires d’étude de la barrière hémato-encéphalique pour la pharmacocinétique, la neuropharmacologie et la neurotoxicologie.

Contact
Aloïse Mabondzo
aloise.mabondzo@cea.fr


Afin de mieux prédire l’entrée des candidats médicaments dans le cerveau, nous développons et validons des modèles cellulaires de barrière hémato-encéphalique (BHE) animales (rat, souris, primate non humain) et humaines. Ces modèles associent deux types de cellules primaires: des cellules endothéliales microvasculaires, cultivées sur une membrane semi-perméable, et des cellules gliales. Ces modèles présentent les principales caractéristiques de la BHE in vivo. A titre d’exemple nous avons démontré une corrélation entre le passage de la BHE humaine in vitro et la pénétration cérébrale in vivo chez l’homme grâce à l’utilisation des radioligands et de la Tomographie par Emission de Positons (PET).

Modèle BHE in vitro Crédit photo: F.Rhodes©CEA


L'équipe est impliquée dans le projet NEURATRIS, financé par les investissements d’avenir (Infrastructures Nationales en Biologie-Santé), dans la mise en place d’une plateforme de modèles de BHE pédiatrique. En plus de leurs applications en pharmacocinétique, ces modèles sont utilisés dans les domaines de la pharmacologie et de la toxicologie, comme l’illustrent les trois projets mentionnés ci-dessous.
 

​Modèle cellulaire d’évaluation de candidats médicaments contre la maladie d’Alzheimer

L’un des obstacles à la découverte de médicaments efficaces pour la maladie d’Alzheimer (MA) est l’absence de modèles mimant parfaitement cette maladie.
Les modèles actuels qui reposent sur des tests in silico ou sur l’utilisation d’animaux transgéniques sont peu efficaces pour évaluer des candidats médicaments. Nous sommes tournés vers la mise place d’approches combinant l’utilisation d’outils cellulaires et d’un agent pharmacologique susceptible d’induire une production sélective du peptide Aß-42 (considéré comme l'une des espèces les plus toxiques de peptides Aß), la phosphorylation de la protéine Tau et la diminution de la «synaptophysine» impliquée dans les connections synaptiques. L’utilisation de  ce modèle permet d’évaluer des collections de molécules d'exposition quotidienne, naturelles ou anthropiques, susceptibles d’agir comme des facteurs exogènes contribuant au développement de la MA.  Ce projet, qui est mené conjointement entre différentes institutions académiques et partenaires industriels, a été initié grâce au financement Fonds Unique Interministériel FUI.

Physiologie de la barrière hémato-encéphalique au cours du développement cérébral et vectorisation de candidats médicaments

Pour parfaire sa perméabilité limitée et sélective, la barrière hémato-encéphalique dispose, en plus de sa structure physique, de transporteurs membranaires d’influx et d’efflux spécialisés qui jouent un rôle clé dans la pharmacocinétique et l’activité pharmacologique de nombreux médicaments. Nous avons pour objectif de comprendre comment l’activité de ces transporteurs est régulée au cours du développement cérébral et dans un contexte de neuroinflammation (Programme ANRS) afin d’optimiser l’entrée des médicaments dans le système nerveux central. Ainsi, nous sommes impliqués dans un programme de recherche (Fondation Lejeune) visant à améliorer la libération dans le cerveau des dérivés de la créatine pour le traitement d’une maladie métabolique cérébrale rare associée à un déficit de transporteur de la créatine. Ce projet est mené en partenariat avec une autre équipe de l'institut (IBITECS/SCBM) et avec l’unité INSERM U393 de l’hôpital Necker-Paris du Pr Pascale De Lonlay. Enfin, nous sommes impliqués dans un projet de vectorisation de peptides et macromolécules financé dans le cadre d’un programme Européen  FP7-TRANS-INT. Ce projet implique différentes institutions académiques européennes et des industriels (Sanofi-Aventis, Roche Diagnostic…).

Neurotoxicologie

Les objectifs de ce programme de recherche sont :

  • comparer et caractériser la pénétration cérébrale et le profil de neurotoxicité de candidats médicaments et des nanoparticules (Programmes NanoTrans, DIMSent)
  • identifier des signatures moléculaires caractéristiques des mécanismes de neurotoxicité de ces molécules ;
  • élaborer in fine des modèles intégrés de neurotoxicité.