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Résultat scientifique | ADN | Thérapie génique et cellulaire

Comment une séquence d’ADN mobile trouve-t-elle sa cible ?


​Certaines séquences d'ADN mobiles façonnent les génomes et y sont maintenus au cours des générations. Comment ?  Une interaction entre deux protéines, indispensable pour leur intégration dans une zone précise du génome d’une levure, a été identifiée. Un intérêt pour la thérapie génique.
 

Publié le 1 mai 2015

​Les éléments transposables sont des séquences d'ADN capables de se déplacer dans les génomes. Ils en représentent une fraction significative et joueraient un rôle important dans leur évolution. En s'intégrant au sein de l'ADN, ces éléments peuvent contribuer à la plasticité du génome et à l'apparition de nouvelles fonctions cellulaires. A l'inverse, ils peuvent également provoquer des mutations mettant en péril la vie des cellules. Leur intégration se fait généralement dans des régions particulières, pauvres en gènes, où elle est moins délétère. Les mécanismes qui permettent cette intégration ciblée sont encore mal compris.

Des chercheurs du laboratoire Pathologie et virologie moléculaire (CNRS/Inserm/Université Paris Diderot), en collaboration avec des chercheurs du CEA-IBITECS et de l'Université du Minnesota, aux Etats-Unis, se sont intéressés au rétrotransposon1 Ty1 de la levure Saccharomyces cerevisiae pour étudier comment est déterminé le site d'intégration. Ty1 s'intègre dans une région, étroite à l'échelle du génome, située en amont de gènes précis, tous transcrits par un complexe enzymatique, l'ARN polymérase III (Pol III). En utilisant Pol III comme un appât, les chercheurs ont découvert qu'une des protéines de ce complexe, appelée AC40, interagit avec la protéine codée par Ty1 qui permet son intégration. La suite des analyses a montré que cette interaction est indispensable pour l'intégration ciblée de l'élément transposable. 
 
Au-delà de l'avancée pour la recherche fondamentale, élucider le mécanisme d'intégration de Ty1 a également un intérêt pour la thérapie génique. Celle-ci utilise des vecteurs dérivant de rétrovirus afin de transférer des gènes au sein des cellules. Comme les rétrovirus, ces vecteurs s'intègrent souvent dans des régions riches en gènes où ils peuvent avoir des effets mutagènes. Les propriétés des éléments transposables comme Ty1 pourraient être exploitées pour limiter les impacts des vecteurs de transfert de gènes en contrôlant leur intégration dans des régions à moindre risque.


  1. Un rétrotransposon est un élément transposable particulier, capable de se répliquer sur un mode copier-coller donc de se multiplier et d'envahir un génome. Cette réplication passe par un intermédiaire ARN. Les rétrotransposons présentent des similarités avec les rétrovirus.

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