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Metalloprotease functions

Metalloprotease functions

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Published on 27 November 2017

Phosphinic peptides
Zinc metalloproteases inhibitors can be obtained by functionalizing small peptides with an X group chelating the zinc ion in the active site of the enzyme (Fig. 1a) or by developing phosphinic inhibitors (Fig. 1b).

Schéma 1: interactions entre des pseudo-peptides inhibiteurs et le site actif de métalloprotéases à zinc.

Transition state analogues
Phosphinic peptides by their resemblance to the substrate structure in transition state are considered to be transition state analogs.

Schéma 2 : analogie entre la structure d’un substrat à l’état de transition et la structure d’un peptide phosphinique.









Crystallographic structure
Phosphinic inhibitor interacting with a zinc protease, astacin.

Schéma 3 : structure cristallographique entre la métalloprotéase à zinc, l’astacine, et un peptide phosphinique (Z-Pro-Lys-Phe(PO2-CH2)Ala-Pro-OMe : on note l’interaction du groupe phosphoryle (PO2-) avec l’atome de zinc (boule violette), la présence de nombreuses liaisons H (pointillés noirs) et l’implication des résidus glutamate et tyrosine (en jaune) dans l’interaction avec l’inhibiteur.

Examples of phosphinic inhibitors

Schéma 4 : exemple de structure d’inhibiteurs phosphiniques développés par notre groupe.

MMP-12 selective inhibitor, the RXP470.1
By combinatorial chemistry approaches, our group has matched RXP470.1 compound (Fig.  5), the first potent and selective inhibitor of MMP-12, a zinc metalloprotease expressed by the macrophage in inflammatory conditions.

Schéma 5 : structure de l’inhibiteur RXP470.1 et profil de sélectivité.

Crystal structure of RXP470.1
The high resolution of RXP470 crystallographic structure (1.15 Å, Fig.  6) interacting with the MMP-12  catalytic domain.

Schéma 6 : détails de la structure cristallographique du complexe MMP-12/RXP470.1 illustrant les diverses interactions entre l’inhibiteur et le site actif de la MMP-12.

RXP470.1 and atherosclerosis model
In a murine model of atherosclerosis, the treatment of mice by the RXP470.1 completely blocks plates growth and reduces their ability to break (Fig. 7).

Schéma 7 : l’infusion du RXP470 pendant 4 semaines dans des souris ApoE-/- bloque la croissance des plaques.