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Double marquage et imagerie numérique pour l’évaluation des conjugués protéine-médicament en modèles précliniques


​Une équipe du SIMoS, en collaboration avec le SCBM (DMTS), a développé une approche bio analytique originale basée sur le double marquage isotopique 14C-3H d'un anticorps-médicament. En rendant possible le suivi des deux composants in vivo chez des souris modèles ainsi que leur quantification précise dans les organes, cette étude constitue une avancée notoire pour l'identification et le développement de conjugués protéine-médicament à fort potentiel pour de futures évaluations cliniques.

Publié le 22 août 2022

​LES ANTICORPS CONJUGUÉS EN ONCOLOGIE

Au cours de la dernière décennie, les conjugués protéine-médicament et plus particulièrement les conjugués anticorps-médicament (ADCs) ont émergé comme une classe centrale de produits thérapeutiques, utilisés principalement en oncologie. Cet essor résulte de la compréhension accrue des facteurs influençant l'efficacité et la toxicité des immunoconjugués, de l'amélioration de l'ingénierie des anticorps, des progrès des technologies de couplage aux agents cytotoxiques, ainsi que d'une meilleure sélection des cibles et des agents cytotoxiques. Cependant, le développement et l'optimisation des ADCs nécessitent une détermination précise des profils plasmatiques et tissulaires de la protéine et de son médicament conjugué car, en raison de leur dualité, déterminer le devenir in vivo des deux composants du conjugué peut s'avérer difficile et nécessiter l'utilisation d'approches bio analytiques multiples et complémentaires.

     DE NOUVEAUX CONJUGUÉS DOUBLEMENT RADIOMARQUÉS PROMETTEURS

Dans ce contexte, les auteurs ont développé une approche bio analytique novatrice et originale qui repose sur un double marquage isotopique 14C-3H d'un anticorps-médicament. L'équipe a ainsi produit plusieurs fragments d'anticorps (Fab) anti-MMP-14 (Matrix Metalloproteinase-14), qui ont été ensuite conjugués à l'auristatine monométhylique E (MMAE) grâce à un linker clivable ou non clivable, dans lequel la partie protéique (Fab) est marquée au carbone 14 et la partie médicament (MMAE) est marquée au tritium. En combinant le comptage par scintillation liquide et la radio-imagerie numérique ex vivo à double isotope, il a été possible non seulement de suivre les deux composants simultanément pendant leur phase de circulation dans le plasma, mais aussi de quantifier avec précision leur quantité accumulée dans les différents organes et tumeurs de souris (standard et modèle préclinique de cancer du sein). En particulier, la concentration des deux composants a pu être déterminée avec précision au site tumoral et la libération effective de 3H-MMAE dans la tumeur a été confirmée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).

Cette stratégie originale pourra être utilisée pour comparer la stabilité et les performances in vivo de conjugués protéine-médicament dans des modèles précliniques, favorisant ainsi l'identification de conjugués à fort potentiel pour de futures évaluations cliniques.

Contact : Laurent Devel laurent.devel@cea.fr

Voir également notre focus sur la plateforme d'imagerie ex-vivo du SIMoS

Les ADCs (antibody-drug conjugates) sont des immunoconjugués composés d'un anticorps monoclonal (ou fragment d'anticorps monoclonal, Fab) lié à un médicament cytotoxique par une liaison chimique. Il a été récemment démontré qu'un Fab dirigé contre la MMP14 limite la prolifération métastatique dans un modèle préclinique de cancer du sein, validant ainsi le rôle prédominant de la MMP-14 dans l'invasion des cellules cancéreuses. La monométhyl auristatine E (MMAE) est un agent anti-tumoral synthétique qui, en raison de sa toxicité, ne peut pas être utilisé comme médicament lui-même. Il est donc lié à un anticorps qui le dirige vers les cellules cancéreuses.

Pour marquer le composant Fab anti-MMP-14 élaboré par l'équipe et le suivre pendant les expériences in vivo, un marqueur-14C original pégylé a été conçu. Le marquage au tritium du MMAE a été effectué par un échange d'isotopes d'hydrogène catalysé par le ruthénium. Ces 2 marquages ont pu être réalisés grâce à l'expertise et au savoir-faire des chimistes du SCBM.


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