P-gp et BHE
La P-glycoprotéine contribue à limiter le franchissement de la barrière hémato-encéphalique par les xénobiotiques. Ainsi, elle participe directement à la protection du cerveau vis-à-vis de substances potentiellement dangereuses. Cependant, elle empêche aussi la délivrance de certains médicaments potentiellement utiles pour le traitement de pathologies cérébrales. Afin de pouvoir évaluer sa fonction par imagerie TEP, des chercheurs du laboratoire BioMaps (SHFJ) ont récemment développé un analogue radiomarqué au carbone-11 du métoclopramide, un médicament anti-nauséeux substrat de la P-glycoprotéine (voir actualité du 16 septembre 2019 : « Quand un ancien médicament devient un nouveau radiopharmaceutique : l'exemple du métoclopramide »). Bien que les premières données montrent une bonne adéquation entre le signal du 11C-métoclopramide et la fonction de la P-gp, il n'est pas exclu que le métabolisme du métoclopramide puisse varier et impacter sa pharmacocinétique. Notamment, des interactions avec la carbamazépine ou le ritonavir, des modulateurs du Cytochrome P450 (CYP) fréquemment prescrits, pourraient être à l'origine d'une telle modification du métabolisme.
Effets de la carbamazépine et du ritonavir ?
Les chercheurs du SHFJ, en collaboration avec le département de Pharmacologie Clinique de l'Université de Vienne (Autriche), ont suivi par TEP l'effet de ces deux médicaments sur la pharmacocinétique cérébrale et plasmatique du 11C-métoclopramide chez des rats.
Leur étude montre que la carbamazépine et le ritonavir ont un impact négligeable sur la cinétique plasmatique du 11C-métoclopramide chez le rat. Ceci confirme l'intérêt du 11C-métoclopramide comme sonde TEP pour suivre la fonction de la P-gp au niveau de la BHE, dans les situations où un traitement médicamenteux concomitant ne peut être évité.
La carbamazépine n'a pas non plus d'impact sur la cinétique cérébrale et le franchissement de la BHE du 11C-métoclopramide. L'estimation de la fonction P-gp au niveau de la BHE n'est donc pas biaisée par ce modèle d'inducteur CYP. En revanche, le ritonavir augmente l'exposition cérébrale au 11C-métoclopramide. Le ritonavir semble se comporter comme un inhibiteur de la P-gp au niveau de la BHE.
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