​L'un des défis majeurs rencontrés dans le développement de thérapies moléculaires est l'accessibilité des médicaments à leurs cibles intracellulaires. Depuis de nombreuses années, les équipes de Ludger Johannes (institut Curie) et d'Éric Tartour (HEGP) étudient la sous-unité B de la toxine bactérienne de Shiga (STxB) en raison de sa capacité unique à interagir avec un récepteur exprimé à la surface des cellules dendritiques, sentinelles de notre système immunitaire, le glycolipide Gb3. Après sa liaison au récepteur, STxB entre dans le cytosol de la cellule par endocytose. L'idée originale a été d'utiliser la sous-unité B faiblement immunogène et non toxique de la toxine comme outil de délivrance intracellulaire d'antigènes de tumeurs ou de pathogènes dans les voies de présentation au système immunitaire des cellules dendritiques et d'induire des réponses immunitaires plus fortes par rapport à un antigène (Ag) non vectorisé par STxB. La fonctionnalisation de STxB par un antigène a déjà prouvé son efficacité dans l'induction d'une réponse immunitaire accrue à un Ag tumoral lorsque celui-ci lui était fusionné par rapport à sa forme non vectorisée. Ce traitement par STxB-Ag avait également conduit à une inhibition de la croissance tumorale dans des modèles murins.

Dans la présente étude, les chercheurs du SIMoS ont exploré la possibilité d'augmenter encore la translocation membranaire de la STxB en optimisant la synthèse chimique de la STxB (69 résidus) dans laquelle ils ont introduit des acides aminés non naturels à différentes positions du peptide. Ces acides aminés ont ensuite été fonctionnalisés avec des entités hydrophobes pour déstabiliser localement les membranes endosomales. Le trafic intracellulaire de cette STxB fonctionnalisée a été mesuré par microscopie confocale et son entrée dans le cytosol a été suivie grâce à une nouvelle méthode de détection basée sur un test de translocation très robuste, sensible et quantitatif, récemment mis au point au laboratoire. Dans la configuration la plus efficace de STxB vectorisée, déterminée à l'aide de différents types de motifs hydrophobes, les chercheurs ont mesuré une translocation augmentée d'un facteur 2,5. Ils ont également montré que l'administration par voie intranasale de différents types d'antigènes viraux vectorisés par la STxB synthétique (peptides antigéniques de SARS-CoV-2 ou d'HPV) conduisait à une plus forte réponse immunitaire dans un modèle murin.

Ces résultats, qui confirment l'intérêt de l'exploitation de STxB dans une stratégie de vaccination anti-tumorale et anti-infectieuse par voie mucosale, sont importants car, par exemple, les vaccins à ARNm n'induisent pas d'immunité au niveau des muqueuses, ce qui permettrait une meilleure protection des populations saines.

Contact chercheur : Denis Servent (denis.servent@cea.fr )