Le laboratoire de Frédéric Taran possède une longue expérience de la chimie bioorthogonale, une jeune discipline faisant référence à toute réaction chimique pouvant se produire à l'intérieur des systèmes vivants. Après la découverte en 2017 d'une réaction bioorthogonale entre des composés mésoioniques, les iminosydnones et les cyclooctynes, qui conduit à la libération d'un produit de ligation et d'un produit de coupure, Frédéric Taran et ses collaborateurs ont optimisé cette réaction de « click-and release » pour des applications dans le domaine de la santé telles que la libération contrôlée de principes actifs in vivo (voir actus Joliot précédentes).
DERRIÈRE LA CHIMIE BIOORTHOGONALE
Dans cette nouvelle étude publiée dans Angewandte Chemie, les chercheurs vont encore plus loin et établissent une preuve de concept appliquée à la synthèse d'un médicament anticancéreux approuvé par la FDA à l'intérieur de cellules vivantes. Ils démontrent qu'il est possible de synthétiser le sorafénib dans des cellules à l'aide de nanomicelles construites avec des amphiphiles contenant des réactifs bioorthogonaux pour la synthèse d'une première espèce chimique (un isocyanate) qui va ensuite réagir, de manière non bioorthogonale dans l'environnement confiné de la micelle, avec un deuxième composé (amine) pour générer un dérivé urée bioactif qui diffusera ensuite à l'extérieur de la micelle pour exercer son activité biologique au cœur de la cellule cancéreuse.
Conception du nanoréacteur encapsulant une amine : en présence d'un cyclooctyne, la réaction de cycloaddition conduit à la formation d'un isocyanate (réaction bioorthogonale, en bas, à gauche), qui réagit à l'intérieur des micelles avec l'amine (réaction non bioorthogonale, en bas, à droite) pour générer le sorafénib, un médicament anticancéreux contenant une urée. Madegard et al., Angew.Chem., 2025
En démontrant que les deux types de chimie (activation bioorthogonale de micelles réactives et non-bioorthogonale dans l'espace confiné de la micelle) se produisaient à l'intérieur de cellules cancéreuses vivantes, entraînant des effets biologiques identiques à ceux induits par le sorafénib natif, les auteurs proposent un nouveau paradigme pour la synthèse de médicaments dans les systèmes vivants. Cette approche innovante représente une extension fondamentale du concept de chimie biorthogonale et est très prometteuse pour des développements pionniers dans les applications thérapeutiques.
Contacts : Frédéric Taran (frederic.taran@cea.fr); Sébastien Papot (sebastien.papot@univ-poitiers.fr)