La protéine ASF1, une protéine chaperon d'histones, est une cible prometteuse pour le développement de traitements anticancéreux. L'équipe « Assemblages moléculaires et Intégrité des génomes » (AMIG, B3S/I2BC) conçoit des peptides capables de se lier à ASF1 en se substituant à l'un de ses partenaires naturels, le dimère d'histones H3-H4. Cette interaction vise à empêcher Asf1 d'intervenir dans certaines fonctions cellulaires. L'une des stratégies de l'équipe repose sur l'utilisation de foldamères, des petites molécules synthétiques qui peuvent reproduire la structure de peptides tout en étant plus résistants à la dégradation.
Jusqu'à présent, l'équipe dirigée par Françoise Ochsenbein, avait conçu des mimétiques chimériques d'H3-H4 intégrant, d'une part, un foldamère à base d'oligourée imitant l'hélice alpha C-terminale d'H3 et, d'autre part, un peptide reproduisant le brin bêta d'H4. Dans un article publié dans
Angewandte Chemie, l'équipe en collaboration avec l'IECB (Bordeaux), le DRCM (CEA-Jacob, Fontenay-aux-Roses) et le Synchrotron SOLEIL (Saint-Aubin), va plus loin dans la conception de mimétiques de haute affinité pour ASF1. Guidés par plusieurs structures co-cristallines de haute résolution, les chercheurs ont apporté plusieurs innovations visant à réduire la taille et augmenter la perméabilité cellulaire des composés :
- le mimétique du brin bêta d'H4 a été optimisé pour stabiliser la conformation bioactive de la molécule et augmenter sa stabilité dans les fluides biologiques ;
- un véritable « linker » a été introduit entre les mimétiques H3 et H4 et sa géométrie optimisée ;
- la charge et la méthylation de la chaine principale ont également été optimisées.
Cette stratégie a permis de créer des foldamères peptide-oligourée hautement stables avec des affinités nanomolaires, une résistance protéolytique améliorée et une pénétration cytosolique robuste. Les constructions recréent la structure quaternaire et le mode de liaison du dimère H3-H4 natif sur ASF1 avec une grande fidélité et interagissent avec ASF1 endogène dans des extraits cellulaires, démontrant une reconnaissance efficace de la cible intracellulaire.
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