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Des capteurs magnétiques pour des biopuces ultra-sensibles


​Des chercheurs de l'IRAMIS (SPEC) ont collaboré avec une équipe du SPI (LERI) pour le développement d'une biopuce microfluidique (« lab-on-chip ») à base de capteurs magnétiques ultra sensibles à magnétorésistance géante (capteurs GMR), capables de détecter individuellement et de façon efficace des cibles biologiques marquées magnétiquement. 

Publié le 8 janvier 2020

Les capteurs magnétiques à base d'électronique de spin à magnétorésistance géante (GMR) présentent l'avantage d'avoir une très grande sensibilité, de l'ordre de 50 à 200 pT/√Hz, d'être peu coûteux et de pouvoir être facilement intégrés. Ils sont notamment à l'origine de l'accroissement spectaculaire de la capacité des disques durs pour le stockage magnétique de l'information.

Il est aussi possible d'intégrer ce type de capteurs performants dans des dispositifs d'analyse sur puce, pour des applications en biologie (lab-on-chip). La détection magnétique d'objets marqués peut être théoriquement réalisée au sein de n'importe quelle matrice complexe et sans étape de lavage des échantillons. Autre avantage, la biopuce magnétique permet l'étude, même en très faibles quantités, de cibles biologiques de toutes tailles (cellules, bactéries etc..), alors que des tests de référence de type bandelette peuvent manquer de sensibilité pour les cellules et bactéries, du fait, entre autres, de problèmes de migration le long de la bandelette.

Pour détecter un à un des objets biologiques, naturellement non magnétiques, tels que des cellules de myélome murin utilisées dans la présente étude comme modèle, les chercheurs ont marqué ces cellules avec des billes magnétiques fonctionnalisées avec des anticorps monoclonaux ayant pour cible l'antigène biologique d'intérêt, exprimé à la surface des cellules. Les cellules ainsi marquées circulent dans un canal microfluidique placé au-dessus d'un capteur GMR. Les billes sont alors aimantées avec un aimant permanent et c'est leur champ dipolaire qui est ensuite détecté par le capteur, produisant ainsi un signal à chaque passage d'une cellule à proximité du capteur GMR (Figure).


​Biopuce à base de capteurs GMR. Schéma de principe de la détection dynamique et du signal caractéristique attendu (V = f(t)) pour des billes magnétiques liées à  un anticorps spécifique et immunocapturées par la cible biologique (antigène exprimé à la surface des cellules) passant au-dessus du capteur dans le dispositif de microfluidique.


Dans le cadre de la thèse de Manon Giraud*, un premier prototype de laboratoire sur puce, composé d'un canal microfluidique situé au-dessus d'une série de capteurs GMR a permis d'évaluer pour la première fois les performances du dispositif en termes de sensibilité, spécificité, répétabilité, robustesse, rapidité et facilité d'utilisation. La sensibilité (ou limite de détection) de 3x104 cellules/mL s'est avérée légèrement inférieure à celle des tests classiquement effectués au LERI par test ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) ou par cytométrie en flux. Ce test a pu être optimisé, notamment en s'affranchissant de la présence de signaux non spécifiques (« bruit » lié à des billes individuelles surnuméraires non fixées aux objets que l'on souhaite détecter ou encore à d'éventuels agrégats de billes confondus avec des cellules marquées par plusieurs billes magnétiques).
Par la suite, un nouveau prototype de biopuce a été conçu et breveté, constitué de deux séries de capteurs parfaitement alignés placés de part et d'autre du canal microfluidique. La corrélation des mesures a permis d'obtenir la hauteur, la vitesse et le moment magnétique des objets ainsi doublement détectés. L'ensemble de ces améliorations a permis de distinguer le signal issu des objets biologiques marqués de celui issu des billes surnuméraires ou d'éventuels agrégats.

L'utilisation de billes avec une grande stabilité colloïdale, spécialement synthétisées pour ce projet par le laboratoire PHENIX (PHysicochimie des Electrolytes et Nanosystèmes InterfaciauX, UMR 8234 CNRS-Univ.Sorbonne), devrait permettre d'obtenir une meilleure dispersion des billes, réduisant ainsi encore considérablement le nombre d'agrégats et permettant d'atteindre une bien meilleure sensibilité, nettement supérieure aux tests de référence et laissant envisager l'utilisation de la biopuce pour la détection rapide et efficace de cellules ou bactéries individuelles.

* Ce projet correspond à la thèse CEA amont-aval de Manon Giraud, qui a bénéficié d'un co-encadrement par le SPEC et le LERI, d'un co-financement par la DGA et dont le travail a permis d'associer les compétences des deux laboratoires pour le développement physique et la validation biologique de cette biopuce.

Texte repris du Fait Marquant de l'IRAMIS sur ce sujet.
Ce travail a également fait l'objet d'un Fait Marquant de la DRF.

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