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Cartographie de la réponse des lymphocytes T à Ebola : vers un nouveau vaccin ?


Des chercheurs du SIMoS, en collaboration avec des partenaires de Genopole, Excellgene, Vaxeal holding SA (Suisse), ont utilisé une approche à grande échelle pour cartographier et caractériser la réponse des lymphocytes T CD4 de donneurs sains, vis-à-vis de deux protéines du virus Ebola-Zaïre. Ils ont observé une forte réponse à la nucléoprotéine (NP) du virus et suggèrent que des composants de NP pourraient être inclus dans la conception de nouveaux vaccins Ebola.

Publié le 23 juin 2020

​L'humanité fait régulièrement face à des épidémies de virus émergents, comme Ebola et l'actuel SARS-CoV-2, ou de virus circulant à de faibles niveaux dans des réservoirs d'animaux sauvages. Le manque de connaissances des déterminants immunitaires et des corrélats de protection limite considérablement la capacité à faire face aux épidémies virales.

Identifié en 1976, le virus Ebola fait partie de la famille des Filovirus ou Filoviridae responsable de fièvres hémorragiques sévères avec un taux de mortalité compris entre 50% et 90%. Des taux élevés d'anticorps dirigés contre la protéine GP du virus Ebola sont trouvés chez des patients se remettant d'une infection et sont en corrélation avec la protection observée dans les modèles de vaccination (réponse humorale des lymphocytes B). Les réponses des lymphocytes T CD8 et CD4 semblent également participer au contrôle de l'infection par le virus Ebola chez les animaux, et les lymphocytes T CD4 sont nécessaires pour induire une résistance au virus. Hormis la réponse à la protéine GP, de fortes réponses des lymphocytes T à une nucléoprotéine (NP) de la capside virale sont observées dans des modèles animaux, qui protègent de l'infection par le virus Ebola. Chez les patients Ebola convalescents, la plupart des réponses des lymphocytes T développées contre le virus se sont avérées cibler NP. Cependant, très peu de sites de reconnaissance (épitopes) de cellules T spécifiques à la fois des protéines GP et NP d'Ebola ont été identifiés chez l'homme.

Afin de cartographier et caractériser les réponses de lymphocytes T CD4 à ces deux protéines, les chercheurs ont établi une approche à grande échelle pour identifier des épitopes de lymphocytes T CD4 chez des donneurs sains. L'originalité de l'approche est d'avoir utilisé des cellules collectées chez des personnes n'ayant jamais été en contact avec le virus (donneurs sains). L'étude a également été menée en dehors de tout contexte infectieux chez les donneurs. Les lymphocytes T prélevés ont servi à générer des lignées de cellules T spécifiques, stimulées par des peptides GP et NP dérivés du virus Ebola-Zaïre. 27 peptides NP et 33 peptides GP, sélectionnés pour leur capacité à lier les molécules HLA-DR prédominantes dans les populations africaines et européennes, ont été sélectionnés. La spécificité des lymphocytes T CD4 en réponse aux peptides a été analysée. Les chercheurs ont ainsi identifié 17 épitopes de cellules T CD4 immunoprévalents provenant des protéines NP et GP d'Ebola Zaïre, récapitulant environ la moitié de l'ampleur de la réponse des cellules T et générant une réponse des cellules T chez tous les donneurs testés. Ces épitopes semblent donc être les épitopes de cellules T CD4 les plus importants pour la réponse à Ebola.





















Schéma de la stratégie utilisée pour analyser la réponse des lymphocytes T vis-à-vis de 2 protéines du virus Ebola-Zaïre. Crédits: Yann Gallais et Bernard Maillère/CEA

 

Sachant que les candidats-vaccins contiennent uniquement des composants de la protéine GP, les résultats de cette étude révèlent plusieurs épitopes des cellules T CD4 provenant de la protéine NP, faisant apparaitre NP comme une cible pertinente pour induire une forte réponse des lymphocytes T CD4 au virus Ebola. Les auteurs suggèrent que des composants de la protéine NP pourraient être inclus dans la conception de nouveaux vaccins Ebola. De plus, l'approche utilisée ici permettrait d'anticiper la réponse des lymphocytes T avant toute infection, informations précieuses à l'ère de l'émergence et de la crise sanitaire de COVID-19.

Ce travail de l'équipe de Bernard Maillère (SIMoS) a été réalisé dans le cadre du projet européen PEVIA soutenu par l'Innovative Medicine Initiative (IMI).

Définitions

- Les lymphocytes B sont responsables de la réponse immunitaire dite humorale spécifique grâce aux anticorps (immunoglobulines) qu'ils produisent qui reconnaissent et détruisent l'agent pathogène. Ils représentent environ 10% des lymphocytes.
- Les lymphocytes T sont responsables de l'immunité dite cellulaire car ils ont la capacité de déclencher la réponse immunitaire et de détruire les cellules reconnues comme infectées. Il existe 2 principaux types de lymphocytes T, les CD4 auxiliaires et les CD8 cytotoxiques. Ils représentent environ 80% des lymphocytes.
- GP : Glycoprotéine de l'enveloppe virale, présente à la surface du virion, cible privilégiée du système immunitaire.
- NP : Nucléoprotéine de la nucléocapside virale hélicoïdale, entourant l'ARN viral.
- HLA-DR : Ensemble des molécules exprimées à la surface des cellules qui permettent l'identification par le système immunitaire.


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