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Combiner des stratégies in silico et in vitro pour de meilleurs anticorps thérapeutiques : exemple avec des dérivés de l’adalimumab, un anti-TNF.


​Des chercheurs du SIMoS montrent que la combinaison de deux approches in silico et in vitro permet de sélectionner des anticorps thérapeutiques dont la fonctionnalité est préservée tout en diminuant le risque qu’ils induisent une réponse immunitaire indésirable.

Publié le 18 janvier 2024

Les​​​ anticoprs thérapeutiques

La biotechnologie des anticorps a connu des avancées considérables ces dernières décennies en particulier pour le traitement de nombreuses pathologies dont les maladies auto-immunes. Les anticorps produits peuvent être très efficaces mais une attention particulière doit être apportée au risque que l'anticorps puisse entrainer une réponse immunitaire indésirable (immunogénicité), qui peut aller de la diminution de l'efficacité thérapeutique jusqu'au choc anaphylactique.

Le laboratoire d'immunologie cellulaire et de biotechnologies (LICB, SIMoS, département DMTS) développe des stratégies visant à réduire l'immunogénicité des anticorps.

Réduire l​​eur immunogénicité

Dans un récent article publié dans Frontiers in Immunology, une équipe du laboratoire, en collaboration avec la start-up Deeptope, une spin-off du CEA, et le Butantan Institute (Brésil), présente une méthode d'identification de substitutions de séquence pour rendre les anticorps moins immunogènes, en réduisant leur liaison aux molécules HLA de classe II, tout en préservant leur capacité à reconnaitre leur cible.​

La méthode repose d'une part sur l'établissement in silico – sous forme de « heatmaps » – des interactions de peptides de substitution avec les molécules HLA II grâce à un logiciel de prédiction. Elle repose aussi sur du « Deep Mutational Scanning » pour identifier expérimentalement in vitro les substitutions d'acides aminés tolérées et les positions qu'il ne faut pas modifier pour maintenir une bonne interaction de l'anticorps à l'antigène.

L'équipe a appliqué son approche sur l'adalimumab, un anticorps anti-TNFa​ humain prescrit pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn et qui provoque une réponse immunitaire chez près d'un tiers des patients traités.

Avec leur méthode, les chercheurs ont identifié pas moins de 200 mutants présentant une affinité moindre que l'adalimumab pour les molécules HLA II. Trois mutants ont été produits sous forme d'anticorps entiers et ont montré une meilleure affinité et une meilleure neutralisation du TNFa​ que l'adalimumab. ​

Contacts insti​​tut des sciences du vivant Frédéric-Joliot:

Herv​​é Nozach (herve.nozach@cea.fr) et Bernard Maillère (bernard.maillere@cea.fr) ​


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