PAS DE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DE L'EHI
L'EHI néonatale est une lésion cérébrale grave résultant d'une diminution importante du débit sanguin et de l'oxygène dans le cerveau à la naissance. Responsable de près d'un million de décès par an (24 % de l'ensemble des décès survenant chez les nouveau-nés dans le monde), l'EHI néonatale est une préoccupation médicale majeure. Sa prévalence en 2019 est comprise entre 11 000 et 88 000 cas dans les pays développés et 2 444 000 dans les pays en voie de développement. Au-delà de la mortalité, l'EHI peut causer des déficits neurologiques à long terme, de graves déficits d'apprentissage et intellectuels, des troubles du développement cognitif et comportemental. Lorsque le diagnostic est établi, le nouveau-né présentant une EHI doit rapidement être pris en charge. L'hypothermie thérapeutique est actuellement la seule thérapie approuvée mais elle ne peut être utilisée que pour traiter les nouveau-nés à terme et n'est que partiellement protectrice. Il n'existe donc pas, à ce jour, de traitement pharmacologique offrant une protection contre ces lésions consécutives à un trop faible apport de sang ou d'oxygène au cerveau et dont la survenue serait associée à des dysfonctionnements des cellules endothéliales cérébrales et une altération de l'activité neuronale.
UN ESPOIR AVEC LES DÉRIVÉS DE LA PURINE
Depuis plusieurs années, le laboratoire d'Aloïse Mabondzo s'intéresse aux propriétés pharmacologiques de dérivés puriques qui pourraient s'avérer efficaces dans le traitement de certaines lésions cérébrales. Dans un article publié dans le journal Neurotherapeutics, les chercheurs ont poursuivi le développement d'un candidat-médicament, un dérivé purique druggable, le BRT_002, initialement nommé BRT_001 (voir actu Joliot). Cette molécule est un ester de valine possédant une bonne biodisponibilité cérébrale et des propriétés anti-inflammatoires et neurovasculaires protectrices. Dans un modèle rongeur de lésion cérébrale liée à un incident hypoxique-ischémique (HI) néonatal, les chercheurs ont démontré la capacité du BRT_002 à réduire les lésions, restaurer les troubles cognitifs à long terme, améliorer les fonctions mitochondriales, synaptiques, induire la neurogénèse et diminuer l'inflammation neuro-vasculaire. Une analyse protéomique globale des zones lésionnelles et non lésionnelles, associée à l'identification des variables biologiques par bio-informatique, a permis d'identifier trois biomarqueurs clés dans la pharmacodynamie du BRT_002 : i) l'agrine, une protéine présente en grande quantité au niveau des synapses des jonctions neuromusculaires, impliquée dans l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique ; ii) la zyxine, une protéine du cytosquelette impliquée dans l'angiogénèse ; iii) la synaptotagmine-5, interagissant avec les protéines impliquées dans la respiration mitochondriale. L'étude des interactions protéines-protéines par Protein-Ligation Assay a révélé que ces trois protéines interagissent et que ces interactions moléculaires contribuent très probablement à l'action pharmacologique du BRT_002.
Schéma résumant les principaux effets neuroprotecteurs du BRT_002 sur les lésions cérébrales induites par une Hypoxie-Ischémie (HI) chez des rats nouveau-nés. Le BRT-002 atténue les lésions cérébrales liées au HI (préservation relative du tissu cérébral, amélioration de la fonction mitochondriale, préservation potentielle des neurones, bénéfices vasculaires, atténuation de l'inflammation, interactions potentielles entre plusieurs de ces effets).
A.Mabondzo et al., Neurotherapeutics, 2025
L'identification de biomarqueurs vraisemblablement impliqués dans l'action pharmacologique du BRT_002, associée aux données précliniques obtenues chez un modèle animal d'HI, constituent une base solide pour le développement de ce nouveau dérivé de la purine pour traiter l'EHI chez les nouveau-nés.
Contact Joliot : Aloïse Mabondzo (aloise.mabondzo@cea.fr)